58歲以后，上海崇明人秦蓉習(xí)慣了以數(shù)日子的角度眺望死亡，她曾被宣判“時(shí)日無多”。而現(xiàn)在，她有力氣在入秋的街頭獨(dú)自散步，再算著時(shí)間趕回家為家人烹制晚餐。只有偶爾長時(shí)間說話后被“掏空”的疲乏感在提醒她：自己曾因?yàn)樯砘纪砥诹馨土?，在密不透風(fēng)的絕望中日漸垮塌，又重塑成型。
?
2020年9月15日是第17個(gè)“世界淋巴瘤宣傳日”（World?Lymphoma?Awareness?Day），據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國淋巴瘤發(fā)病率約為6.68/10萬，每年約有10萬名新發(fā)患者[1]。播音員羅京、演員高倉健、《滾蛋吧！腫瘤君》電影原型熊頓，都因淋巴瘤離世。但像秦蓉這樣的復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者，正在迎來一項(xiàng)全新的療法。
?
在短短三個(gè)月內(nèi)，利用自己的免疫細(xì)胞，殺死全部的癌細(xì)胞，聽起來有些不可思議，但這已經(jīng)在秦蓉的身上發(fā)生。
?
這種名為“CAR-T”的細(xì)胞療法，正在成為臨床上的現(xiàn)實(shí)。全球范圍內(nèi)，接受過相關(guān)臨床試驗(yàn)的淋巴瘤或白血病患者，很多人的生命時(shí)長都超過了預(yù)期，甚至有相當(dāng)一部分實(shí)現(xiàn)了“臨床治愈”（一般指治療后癥狀消失，經(jīng)過相關(guān)檢查如抽血、體格、影像學(xué)等沒有發(fā)現(xiàn)異常。惡性腫瘤的治療臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)是5年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)）。像秦蓉這樣，很多曾經(jīng)深陷絕望境地的血液腫瘤患者的命運(yùn)正在發(fā)生改變。
?
?
無藥可治的無奈?
秦蓉是在無意中發(fā)現(xiàn)身體異常的。2017年9月，她發(fā)現(xiàn)自己脖子的一側(cè)長出了一個(gè)小腫塊，“小饅頭”一般大小。她沒太在意，走進(jìn)家門口的醫(yī)院，拍片后卻被要求住院檢查，一周之后，醫(yī)生給了她一個(gè)意想不到的答復(fù)：“可能是血液腫瘤，還是去瑞金醫(yī)院再看看吧。”
?
瑞金醫(yī)院血液科，是國內(nèi)疑難危重血液病診療響當(dāng)當(dāng)?shù)摹敖鹱终信啤?，秦蓉懵了。一系列檢查后，醫(yī)生很快安排她住院，隨后，她被確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，晚期。
?
淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，由于腫瘤細(xì)胞可隨血液播散，淋巴瘤可發(fā)生于身體任何部位?；熓橇馨土鲋委煴仨毥?jīng)歷的過程。不到一年時(shí)間里，秦蓉的病情多次復(fù)發(fā)。腫瘤就像一顆發(fā)了芽的種子，在她的身體里瘋狂蔓延，從脖子轉(zhuǎn)移到了縱隔，越長越快，復(fù)發(fā)的間隔也越來越短。
?
化療的前8個(gè)療程，秦蓉未顯病態(tài)，還能獨(dú)自一人從崇明到上海市中心的瑞金醫(yī)院辦理預(yù)約和住院。脖子上鼓起的“包”一度變小，但沒過多久，潛伏的“定時(shí)炸彈”還是出現(xiàn)了，她終究沒能躲過復(fù)發(fā)。發(fā)現(xiàn)淋巴瘤轉(zhuǎn)移后，秦蓉又接受了4次化療，身體越來越疲乏，一次化療結(jié)束回家途中，她直接暈倒在了超市的洗手間。
?
前后一年左右總共12次的化療，秦蓉的淋巴瘤依舊沒被控制住?！懊看胃鼡Q治療方案，她都非常期待，等治療方案換到三線、四線（指晚期腫瘤治療方案的選擇和應(yīng)用順序，一線為常用首選）的時(shí)候，你能感覺到她的眼神越來越黯淡。” 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科常務(wù)副主任趙維蒞回憶，到后來秦蓉幾乎形成了下意識(shí)：治療后每隔一段時(shí)間，就開始不停地摸脖子，生怕腫塊再次出現(xiàn)，“我們鼓勵(lì)她，告訴她要有信心，但你明顯能感覺她既緊張又絕望?！?/p>
?
趙維蒞主任正在巡視病房
?
淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，后者更為多見，根據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（GLOBOCAN），2018年中國非霍奇金淋巴瘤新發(fā)病例超過8.8萬例[2]。
?
?秦蓉罹患的是非霍奇金淋巴瘤中較為常見的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。根據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，這類患者中40%-50%經(jīng)過一線治療后被評估為難治或復(fù)發(fā)[3][4]。這亦是淋巴瘤領(lǐng)域醫(yī)生們的無奈：這部分患者接受了多線治療后依然無效，中位生存時(shí)間只有半年左右，幾乎被宣判“死刑”。在中國，這些患者仍然面臨著無藥可用的窘境。
?
已經(jīng)退休的秦蓉打理花草享受閑暇時(shí)光
?
“趙主任，你一定要想辦法救救我?！苯?jīng)歷了紡織廠下崗后再就業(yè)的秦蓉，退休才不到一年就得病，她還想多享受幾年閑暇時(shí)光。
?
趙維蒞和團(tuán)隊(duì)將希望的目光投向了CAR-T療法。它的全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是目前國內(nèi)外非常熱門的一種治療方式，也被認(rèn)為是腫瘤治療的新的發(fā)展方向。
?
秦蓉聽不懂什么深?yuàn)W的醫(yī)學(xué)名詞，只記得醫(yī)生形象的比喻：和以往所有“殺敵一千、自損八百”的癌癥治療手段不同，CAR-T是利用自身活的免疫細(xì)胞，“教會(huì)”它們?nèi)プR(shí)別有害的腫瘤細(xì)胞，并“武裝”它們?nèi)ゾ珳?zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞，因此也被稱為“活的藥品”。
?
趙維蒞回憶，2015年12月，美國凱特制藥的團(tuán)隊(duì)來到中國，希望尋找一家有影響力的醫(yī)院，將這種在美國即將獲批上市的療法引入中國，讓更多淋巴瘤患者獲益。趙維蒞代表瑞金醫(yī)院血液學(xué)科向他們作了介紹，并表達(dá)了目前中國復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者無藥可治的困境。這最終促成了后來CAR-T產(chǎn)品的引進(jìn)和臨床試驗(yàn)的開展。
?
?
“活”的藥品，一次殺死癌細(xì)胞?
2018年10月，秦蓉通過“篩選”，符合入組條件，正式參與到趙維蒞主導(dǎo)的一項(xiàng)獲得國家藥監(jiān)局頒發(fā)批件的注冊臨床試驗(yàn)（IND）中，這也是國內(nèi)CAR-T首個(gè)入組患者的IND臨床試驗(yàn)。CAR-T之旅開始了。
?
盡管CAR-T是一次性療法，但制備流程復(fù)雜。第一步是從患者身體采集T細(xì)胞，然后對T細(xì)胞進(jìn)行改造。制備CAR-T細(xì)胞是至為關(guān)鍵的一步：給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞、同時(shí)激活T細(xì)胞自身的嵌合抗原受體，然后體外培養(yǎng)、擴(kuò)增這些T細(xì)胞，一般一個(gè)患者需要上億個(gè)CAR-T細(xì)胞。最后一步便是把CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，并配合密切監(jiān)控。
?
高質(zhì)量的細(xì)胞制備工藝和生產(chǎn)尤為重要，關(guān)乎患者安全，它的臨床安全性、有效性和可重復(fù)性，很大程度上取決于在制備過程中能否將細(xì)胞活性控制在一定的范圍內(nèi)。難上加難的是，制備用的起始物料是來自患者自身的T細(xì)胞，受患者體能、免疫功能和疾病狀態(tài)等因素影響，治療效果會(huì)因人而異。這就要求細(xì)胞制備不但要遵循所有制藥的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》管理，還要有過硬的工藝流程和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。
?
主治醫(yī)師在治療前交代了可能的不良反應(yīng)，秦蓉有些擔(dān)心，她不知道看似和鹽水一樣的液體會(huì)給自己帶來什么。
?
被譽(yù)為“CAR-T之父”的美國賓夕法尼亞大學(xué)教授卡爾·朱恩（Carl June）將改造后的T細(xì)胞稱為“連環(huán)殺手”——僅僅一個(gè)改造后的T細(xì)胞就可以殺死10萬個(gè)腫瘤細(xì)胞，但這也是引發(fā)副作用的源頭。
?
因?yàn)樾枰獙颊咦陨鞹細(xì)胞進(jìn)行重新“編輯”及“回輸”，在這一過程中，免疫系統(tǒng)常被過度激活而攻擊機(jī)體，可能引發(fā)十分兇險(xiǎn)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，臨床表現(xiàn)包括高燒、缺氧、心力衰竭等，有的會(huì)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。另一大副作用是神經(jīng)毒性，患者會(huì)出現(xiàn)焦慮、失語癥、頭暈、失眠、震顫等體征。更大的難度就在于，這樣的免疫反應(yīng)在每個(gè)人身上千差萬別，毫無規(guī)律可循。
?
輸入細(xì)胞后的第二天上午，秦蓉就發(fā)起了39度的高燒。趙維蒞解釋，即便是在精準(zhǔn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)之下，毒副作用也總會(huì)發(fā)生。
?
因?yàn)樯窠?jīng)毒性，不少接受了CAR-T治療的患者會(huì)出現(xiàn)書寫障礙。因此，團(tuán)隊(duì)每天都會(huì)讓受試者在白紙上寫字、畫五邊形，作為間接評估副作用程度的工具。
?
“我要去打仗了”、“我今天畫的不太好了”……細(xì)胞回輸后的最初幾天，秦蓉的字和所畫圖形越來越潦草。發(fā)燒虛弱到幾乎快要撐不住的一天，她用盡全身力氣在白紙上寫下“我有點(diǎn)累”——字小了很多，淡淡的筆跡，幾乎很難辨認(rèn)。
?
?
秦蓉在細(xì)胞回輸后的治療階段寫的字和畫的圖形
?
為了讓患者平穩(wěn)度過危險(xiǎn)期，臨床試驗(yàn)剛開展的那段時(shí)間，趙維蒞和團(tuán)隊(duì)的醫(yī)護(hù)人員幾乎不分晝夜，嚴(yán)密監(jiān)測每個(gè)患者的生命體征，連周末也堅(jiān)持去病房查房。
?
一天，病房值班醫(yī)生將秦蓉寫的話發(fā)到微信工作群，上面寫著“我感謝為我排優(yōu)（憂）解難的醫(yī)生”、“我要謝謝一路關(guān)心的醫(yī)（生）護(hù)士”。字體歪歪扭扭，但看完之后，趙維蒞心頭一暖。
?
秦蓉通過寫字向醫(yī)生表達(dá)感謝
?
接受CAR-T治療前，秦蓉因?yàn)殚L期化療，身體虛弱。趙維蒞格外關(guān)注秦蓉的身心狀況，每天都去病房探望她，給予鼓勵(lì)，“治療是一個(gè)未知的過程，但我們對每個(gè)患者從來都沒放棄，秦蓉也沒放棄，她對我們的信任，這種攜手并肩作戰(zhàn)的關(guān)系非常難能可貴?！?/p>
?
秦蓉一直將瑞金醫(yī)院血液科的醫(yī)護(hù)人員視為救命恩人。對于難治復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者的病情進(jìn)展，她早有耳聞，“聽其他病友說，兩三個(gè)月人可能就沒了，（我）一下子就消沉了?！鼻厝丶揖骋话?，一年來化療已經(jīng)花費(fèi)不少，“萬一CAR-T沒做成功，家里怎么辦？女兒怎么辦？”
?
秦蓉說，除了醫(yī)療工作外，醫(yī)護(hù)人員每天還要做很多解釋工作，安撫情緒，讓她重新振作?！耙淮未蔚膹?fù)發(fā)，這么曲折的經(jīng)歷都挺過來了，現(xiàn)在有什么理由放棄呢？好好吃飯，聽醫(yī)生的話就對了。”
?
幸運(yùn)的是，隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，許多具備資質(zhì)的醫(yī)院及有經(jīng)驗(yàn)的專家在臨床上已經(jīng)有了很好的副作用控制和干預(yù)手段，包括使用激素和IL-6受體拮抗劑托珠單抗，使患者在治療獲益的同時(shí)，減少副作用的傷害。
?
度過了最危險(xiǎn)的階段，秦蓉的病情慢慢得到了控制。五邊形越來越工整，“扭曲”的字體逐漸恢復(fù)到正常。她仍然不忘通過文字表達(dá)對醫(yī)護(hù)人員的感恩，“我要謝謝血液科的專家團(tuán)隊(duì)”。
?
?
首個(gè)接受CAR-T治療的白血病女孩，今年15歲了?
秦蓉并不知道，CAR-T治療曾經(jīng)歷過一個(gè)涅槃重生的過程。早在80年代，就有科學(xué)家研究出第一代CAR，但因?yàn)楫?dāng)時(shí)難如人意的效果和難以控制的副作用，始終未能發(fā)展起來。直至2012年美國小女孩艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead）接受第二代CAR-T的治療，并奇跡般實(shí)現(xiàn)臨床治愈。在此之前，包括藥企、醫(yī)生、患者在內(nèi)，沒人敢把“治愈癌癥”作為目標(biāo)說出口。
?
2010年，5歲的艾米麗被診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病，多輪高強(qiáng)度的化療后，疾病沒有得到緩解，她的雙腿發(fā)生了壞死性筋膜炎，面臨截肢的可能。兩年后，在生命垂危之際，她成為全球第一位接受CAR-T治療的兒童。最開始沒人抱什么期望，臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻出乎意料。盡管出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，但原本已無藥可治的她奇跡般地恢復(fù)了，至今已無病生存8年。
?
艾米麗的案例讓這種細(xì)胞療法迎來了第二春。2017年8月，諾華制藥的CAR-T藥品Kymirah搶先一步，率先在美國獲批上市。美國凱特制藥的Yescarta緊隨其后，于同年10月獲批。全球第三款CAR-T藥品、美國凱特制藥的Tecartus也于2020年7月在美國獲批上市。三款藥品分別用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）以及套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。
?
和其他新藥領(lǐng)域的競爭格局不同，在CAR-T療法的研發(fā)上，中國比肩美國并列第一梯隊(duì)。在中國臨床試驗(yàn)注冊中心網(wǎng)站上，CAR-T相關(guān)的臨床研究多達(dá)100余項(xiàng)，這對監(jiān)管者是難度不小的考驗(yàn)。CAR-T至今仍屬一種個(gè)人定制的活細(xì)胞藥品，制備周期相對較長，且過程非常復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)性高，技術(shù)操作難度大。
?
此前，細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管并不明朗。不過，相關(guān)部門也在積極探索細(xì)胞治療領(lǐng)域的中國監(jiān)管政策，最近幾年陸續(xù)推出了一些新法規(guī)和指南，并且為細(xì)胞治療制備工藝及GMP要求確定了框架。
?
與此同時(shí)，監(jiān)管部門對細(xì)胞治療行業(yè)積極推動(dòng)和扶持。2020年2月，復(fù)星凱特從美國凱特技術(shù)轉(zhuǎn)移落地的Yescarta CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液向國家藥監(jiān)局提交了新藥上市申請。這是國內(nèi)首個(gè)獲得上市申請受理的CAR-T產(chǎn)品，此后被國家藥審中心納入優(yōu)先審評程序。4個(gè)多月后，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液也提交了上市申請。
?
?
重生的希望?
在瑞金醫(yī)院住院期間，秦蓉結(jié)識(shí)了一群特殊的義工朋友。十幾位團(tuán)友都曾是淋巴瘤患者，已結(jié)束治療1-3年不等。回歸生活后的他們，自發(fā)組成了瑞金醫(yī)院血液學(xué)科義工團(tuán)隊(duì)，定期回到瑞金醫(yī)院當(dāng)志愿者，用自己的抗癌經(jīng)歷幫助病友們疏導(dǎo)情緒、樹立信心，也給了秦蓉很大的心理安慰。
?
瑞金醫(yī)院為這群義工定制了專門的徽章，金光閃閃的“CR”象征著“完全緩解”（complete remission，腫瘤代謝和影像呈陰性，即可見的腫瘤病變完全消失）。
?
在無菌病房里住了近50天后，2018年農(nóng)歷大年三十，秦蓉終于可以出院回家過年了。回家休整的很長一段時(shí)間里，被“掏空”的疲乏感始終在提醒秦蓉：自己曾因?yàn)橥砥诹馨土龆谒郎衩媲笆譄o策，艱難贏得了最后一搏。到了春暖花開的2019年3月的某一天，睡醒之后，她忽然感覺自己開始“有力氣”了。
?
現(xiàn)在，秦蓉保持著3個(gè)月復(fù)查一次的頻率。今年6月，在瑞金醫(yī)院進(jìn)行CAR-T治療后的第18個(gè)月，秦蓉的評估結(jié)果仍為完全緩解，這意味著她離完全新生邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。
?
目前身體精神狀態(tài)都很不錯(cuò)的秦蓉
?
但趙維蒞知道，這樣的成功容不得半點(diǎn)懈怠。CAR-T并非萬能神藥，目前全球臨床試驗(yàn)中的患者，絕大多數(shù)為淋巴瘤、白血病等血液腫瘤患者，而在肝癌、肺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤上的應(yīng)用，CAR-T療法尚有待突破。
?
但至少，CAR-T為無藥可治的復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者帶來了生的希望。在國外的一項(xiàng)注冊臨床試驗(yàn)中，101例接受了Yescarta治療的難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，3年臨床數(shù)據(jù)顯示最佳總緩解率達(dá)到83%，完全緩解率達(dá)到了58%，中位隨訪時(shí)間39.1月，總生存率為47%[5]。也就是說，幾乎一半的患者又活過了3年。
?
秦蓉不想考慮這么多。對于自己和趙醫(yī)生團(tuán)隊(duì)一起從死神手中奪回來的生命與時(shí)光，她很滿意。“重獲新生，享受生活?！彼f。
?
?
[1]陳萬青，張思維，鄭榮壽，等. 中國2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡資料分析 [M] // 趙平. 2012中國腫瘤臨床年鑒. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2012: 351-364.
[2]? China Globocan 2018
[3]? Coiffier B, Sarkozy C. 2016;2016(1):366-378.
[4] ?Sehn LH, Gascoyne RD.Blood.2015;125(1):22-32.
[5] ?Locke FL, et al. Lancet Oncol 2019; 20(1):31-42.
（專題）
